抗精神病药多药联用，哪些副作用风险升高？

关键词：

本项系统综述和meta分析显示，相比于抗精神病药单药治疗，多药联用与锥体外系反应、肌张力障碍、使用抗胆碱能药物、全因死亡风险更高，总体副作用评分更高，以及QTc间期延长幅度更大显著相关。

抗精神病药多药联用与单药治疗相比，至少一种不良反应、代谢综合征、有意义的体重增加、糖尿病、高血糖、高血脂、高泌乳素血症、高血压、镇静、静坐不能、运动障碍的发生率无显著差异，全因及副作用停药率同样无显著差异。

相比于单药治疗，抗精神病药多药联用与复发风险更高、精神科入院风险更高、大体功能更差显著相关，但研究无法排除基线病情严重度对结果的影响。

抗精神病药多药联用，即同时使用两种或两种以上抗精神病药，临床相当常见，但学术上存在争议。大部分精神分裂症临床指南建议，抗精神病药单药治疗仍是主流；多药联用的疗效未必优于单药治疗，而副作用负担显著更重，原则上并不推荐。

然而，近年来发表的一系列高质量证据逐渐向临床实践靠拢，揭示了抗精神病药多药联用的潜在优势。例如：

一项随访长达20年的个体内分析显示，29种抗精神病药单药和联用治疗方案中，降低再入院复发风险的疗效前十名有九种为抗精神病药多药联用，唯一一种单药方案为氯氮平。

（背景阅读：JAMA子刊：为联用抗精神病药正名）

一项纳入超过6万名精神分裂症患者、中位随访14.8年的研究显示，抗精神病药多药联用时，患者因严重躯体问题入院的风险并不高于单药治疗，总剂量较高时风险反而更低。

（背景阅读：联用抗精神病药未必不安全：权威证据挑战直觉）

一项今年发表的患者个体数据meta分析显示，对于基线病情严重（该研究中PANSS总分约高于110分）的精神分裂症患者，抗精神病药多药联用的疗效显著优于单药治疗。

（背景阅读：抗精神病药联用新证据：病情严重、阳性症状为主者有望获益）

鉴于抗精神病药的副作用负担是影响患者治疗依从性及长期躯体健康的重要因素之一，有必要进一步评估多药联用相比于单药治疗的副作用风险，以指导临床利弊权衡。

聚焦耐受性

一项本月在线发表于《柳叶刀·精神病学》（影响因子30.8，Q1）的系统综述和meta分析中，研究者针对抗精神病药多药联用治疗精神障碍的比例、趋势及相关因素进行了探讨，共纳入了517项研究、4,459,149 名患者。

总体而言，24.8%的患者接受了抗精神病药多药联用治疗。其中，精神分裂症谱系障碍患者多药联用的比例最高（33.2%），痴呆患者最低（5.2%）；非洲患者最高（38.6%），亚洲较高（33.0%），北美最低（15.4%）；成人患者（27.4%）高于儿童青少年患者（7.0%）；住院患者（31.4%）高于门诊患者（19.9%）；2023年显著高于1970年。

耐受性方面，抗精神病药多药联用时，患者发生锥体外系反应（RR 1.63, 95% CI 1.13 - 2.36；P = 0.0098）、肌张力障碍（5.91, 1.20 - 29.17；P = 0.029）、使用抗胆碱能药物（1.91,1.55 - 2.35；p< 0.0001）、全因死亡（1.19, 1.00 - 1.41；p = 0.047）的风险显著高于单药治疗。

临床关注的其他副作用，如代谢综合征、有意义的体重增加、糖尿病、高血糖、高血脂、高泌乳素血症、高血压、镇静、静坐不能、运动障碍等，或至少一种不良反应，多药联用与单药治疗时的发生率无显著差异。两者的全因及副作用停药率同样没有显著差异。

关于连续变量指标，抗精神病药多药联用的总体副作用评分显著高于单药治疗（SMD 0.33, 95% CI 0.24 - 0.42；p< 0.0001），QTc间期延长较单药治疗更显著（0.24, 0.23 - 0.26；p< 0.0001）。多药联用对静坐不能评分、体重指数、血脂水平、帕金森征评分等指标的影响与单药治疗无显著差异。

疗效转归方面，相比于单药治疗，抗精神病药多药联用与复发风险更高、精神科入院风险更高、大体功能更差显著相关。然而，本项研究无法充分排除基线病情严重度的影响，即“正是因为病情严重，所以才需要多药联用”。因此，患者临床转归更差无法直接归因于多药联用本身。

讨论和结论

基于上述结果，相比于单药治疗，抗精神病药多药联用与锥体外系反应等副作用的增加相关。抗精神病药剂量过高，急性神经运动不良反应，以及抗胆碱能药物的使用，是患者发生认知损害和迟发性运动障碍（TD）的危险因素。然而，上述结果可能由包含D2受体强拮抗剂的治疗方案所驱动，不能代表全部抗精神病药组合。

抗精神病药所致QTc间期延长可导致尖端扭转型室性心动过速，可能是抗精神病药多药联用升高全因死亡率的机制之一。然而，接受抗精神病药多药联合治疗的患者同样可能存在基础躯体状况更差的情况，且医疗求助行为更少，以上也可以解释全因死亡率的升高。

总体而言，未来仍需进一步评估抗精神病药多药联合的获益和成本。目前看来，抗精神病药多药联用更适用于无法耐受氯氮平或氯氮平疗效不佳的患者。此外，有必要探讨特定抗精神病药组合的疗效和耐受性，如氯氮平联合阿立哌唑。借鉴高血压的治疗，联用低中剂量的作用机制不同的抗精神病药，治疗获益有望超过抗精神病药单药治疗。

参考文献

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2.Tiihonen J, Taipale H. The challenges of antipsychotic polypharmacy. Lancet Psychiatry. 2024 Nov 5:S2215-0366(24)00367-5. doi: 10.1016/S2215-0366(24)00367-5. Epub ahead of print. PMID: 39547247.